Recherche
L’objectif principal de nos recherches est de comprendre la biologie des maladies hépatiques et de découvrir de nouvelles stratégies pour prévenir et traiter le cancer du foie causé par des virus ou des maladies métaboliques. La fibrose hépatique évoluant vers le cancer est un fardeau de santé publique majeur dont la prévalence augmente, avec 5,3 millions de patients rien que dans l’UE. Le vieillissement de la population, combiné aux changements de mode de vie, à l’obésité et au diabète, entraîne une augmentation rapide du nombre de patients atteints de cancer hépatobiliaire dans le monde. Environ un million de patients meurent chaque année d’un cancer du foie.
Les options thérapeutiques pour les maladies et les cancers du foie ne sont pas satisfaisantes. Les thérapies actuellement approuvées pour traiter les maladies métaboliques du foie ne sont toujours pas satisfaisantes en raison de leur efficacité limitée pour la fibrose, le principal facteur de risque du cancer du foie. Lorsque la fibrose évolue en cancer, seule une minorité de patients peut bénéficier d’approches curatives. Les thérapies actuelles pour l’hépatocarcinome ou le cholangiocarcinome avancé restent insatisfaisantes en raison d’une réponse limitée et d’effets indésirables importants. Alors que l’infection par le virus de l’hépatite C est curable, l’infection chronique par les virus de l’hépatite B et D peut être traitée efficacement par des antiviraux, mais la guérison est rare et le risque de développer un cancer du foie demeure important.
La prévention des maladies chroniques du foie et du cancer passe par la guérison de l’infection virale chronique. Un autre défi pour la prévention du cancer du foie est l’absence d’antiviraux permettant de guérir efficacement l’infection chronique par le VHB et le VHD. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires régissant les interactions entre le VHB et le VHD et l’hôte est nécessaire pour développer de nouvelles stratégies de guérison du VHB et du VHD, au-delà de l’état actuel des connaissances.
Le développement de biomarqueurs non invasifs permettant de prédire de manière fiable la progression de la maladie hépatique et le risque de CHC est nécessaire. La quantification de la maladie hépatique et de la fibrose par biopsie du foie reste la norme. Toutefois, cette procédure présente un risque important pour les patients et ne se prête pas à des études longitudinales détaillées. Bien que des progrès notables aient été réalisés dans le domaine des biomarqueurs de substitution évaluant le degré de fibrose hépatique, y compris des biomarqueurs non invasifs tels que le score ELF, l’imagerie IRM ou la signature pronostique du foie (PLS), le développement de biomarqueurs non invasifs de nouvelle génération pour identifier les patients présentant une fibrose avancée et un risque de décompensation ou de développement d’un carcinome hépatocellulaire est nécessaire.
La découverte de nouvelles approches thérapeutiques et de biomarqueurs nécessitera de nouveaux systèmes de modèles de maladies hépatiques dérivées de patients. Étant donné que de nombreux composés en cours de développement clinique ciblent spécifiquement la biologie humaine (comme les anticorps monoclonaux ou les approches immunitaires), des modèles dérivés de patients exprimant la cible humaine sont nécessaires pour un développement accéléré.
Notre objectif est de faire des découvertes qui changeront la vie des patients.
Prof. Thomas Baumert
Notre programme de recherche
Le fleuron de notre unité est un programme de recherche innovant et intégratif sur les maladies du foie, qui s’attaque aux défis dans ce domaine en découvrant de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux biomarqueurs. Notre recherche s’articule autour de plusieurs axes complémentaires :
Les circuits cellulaires à l'origine de la progression des maladies du foie et du cancer : des cibles thérapeutiques à démêler
En combinant des pipelines de séquençage ANR à cellule unique, de transcriptomique spatiale, d'épigénétique et de protéomique pour étudier les tissus des patients et en appliquant des cultures cellulaires dérivées de patients et des modèles animaux, notre travail vise à démêler les circuits cellulaires des maladies du foie et du cancer afin de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques. Une caractéristique unique de ce programme est l'intégration d'études expérimentales de perturbation avec des données de patients en utilisant des analyses bioinformatiques computationnelles avancées, l'apprentissage automatique et l'intelligence artificielle.
Mise en évidence des interactions virus-hôte afin de découvrir de nouvelles cibles pour le traitement des virus de l'hépatite B et de l'hépatite D chroniques
En nous concentrant sur les interactions virus-hôte des infections par les virus de l'hépatite B et D (VHB et VHD), notre objectif principal est de comprendre le cycle de vie du VHB et du VHD et de découvrir les facteurs d'hôte hépatocytaire médiateurs de l'infection par le VHB et le VHD. En collaboration avec des groupes de recherche nationaux et internationaux de premier plan, nous appliquons de nouveaux systèmes modèles et une génomique fonctionnelle de pointe pour la découverte de médicaments et de cibles. De nouveaux agents thérapeutiques ciblant ces facteurs hôtes candidats constituent une étape majeure vers le développement de nouveaux traitements pour la guérison virale.
Développement de modèles de pointe dérivés de patients pour les maladies du foie et le cancer
Nous développons des systèmes de nouvelle génération dérivés de patients pour modéliser la fibrose et le cancer chez les patients et mieux comprendre la biologie de la maladie. Ces systèmes nous permettent d'identifier et de caractériser de nouvelles approches thérapeutiques et d'accélérer leur translation clinique.
Traduire les découvertes en nouvelles stratégies thérapeutiques cliniques pour le patient
En associant la recherche fondamentale et translationnelle à l'excellence clinique et médicale et aux partenariats industriels, nous favorisons la découverte de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques afin d'améliorer les résultats cliniques des patients. Le programme comprend l'application des résultats de la recherche à partir de modèles cellulaires, de tissus de patients et de modèles de petits animaux, à la recherche clinique sur des cohortes de patients. Nous visons à valider la pertinence fonctionnelle des mécanismes découverts par des études de preuve de concept in vivo et dans des cohortes de patients, accélérant ainsi la traduction rapide de nos découvertes en pratique clinique.
Comprendre le rôle de la Claudine-1 dans la fibrose et le cancer en tant que nouvelle cible thérapeutique
Un exemple de notre travail translationnel est la découverte de la Claudine-1 en tant que cible thérapeutique pour la fibrose du foie et le cancer. Nous avons découvert et caractérisé des anticorps monoclonaux très puissants et non dangereux qui font actuellement l'objet d'essais cliniques menés par notre spin-off Alentis Therapeutics. Sur la base de ce travail translationnel et de nos anticorps monoclonaux, outils thérapeutiques et modèles uniques dans le domaine de la biologie de la maladie de la Claudine-1, nous cherchons à comprendre le rôle de la Claudine-1 en tant que cible thérapeutique dans la fibrose et le cancer dans différents organes. Ce travail comprend le développement de nouvelles thérapies ciblant la Claudine-1 et d'autres membres de la famille des Claudines.
Pertinence des parcours de soins et transition écologique en santé
La durabilité d’un système de santé moderne repose sur trois piliers : son efficacité économique, son équité sociale, et sa soutenabilité écologique. Cette thématique de travail s'intéresse au décloisonnement des pratiques de soin et à la mise en place d’évaluations prenant en compte l’ensemble de ces critères dans la prise en charge et le parcours du patient. Il est pour cela nécessaire de développer des outils adaptés de suivi et de transmission des informations, en exploitant les nouvelles technologies et l'intelligence artificielle pour aboutir à une médecine 4P.0 : Préventive, Prédictive, Participative et Personnalisée. L’inclusion de nouveaux indicateurs environnementaux est indispensable pour permettre au secteur de la santé de réduire son empreinte environnementale tout en garantissant des soins de qualité. Cet axe de recherche explore l’évolution de l’évaluation des soins, et l’intégration d’une dimension écologique. Ces objectifs sont en phase avec ceux du Collectif Eco-Responsabilité En Santé (CERES), présidé par Prof. Pessaux.
Nos plateformes de recherche
Notre institut dispose de plusieurs infrastructures de pointe, dont une plateforme BSL3, des laboratoires animaliers et des systèmes de modèles à haut débit adaptés à la découverte de cibles et/ou de médicaments thérapeutiques pour les infections virales et les maladies du foie. Nous offrons des services à la communauté scientifique par le biais de collaborations ou par des prestations de services. Nos installations et services ont été maintes fois sollicités par l’industrie et les grands noms de la recherche mondiale, et nous avons plusieurs programmes en cours avec des partenaires externes.
Plateforme de modèles dérivés de patients
Notre plateforme unique de sphéroïdes hépatiques dérivés de patients génère et fournit des modèles de pointe dérivés de patients pour une recherche translationnelle de haute qualité sur la fibrose hépatique et biliaire ainsi que sur les cancers hépatiques et gastro-intestinaux. Ces modèles sont gérés par un personnel hautement qualifié. L'infrastructure et les approches sont mises à la disposition de la communauté scientifique dans le cadre de collaborations ou de contrats.
Médecine translationnelle / bioinformatique
Nous modélisons les circuits cellulaires dans la biologie des maladies humaines. Notre expertise comprend l'intégration de données cellulaires, animales et de patients contribuant à découvrir de nouveaux concepts et cibles thérapeutiques, la transcriptomique et la protéomique à cellule unique, ainsi que les analyses de données issues du séquençage épigénétique (ChIP-seq), mutationnel (séquençage ADN) et transcriptomique (séquençage ANR) de nouvelle génération. Nous étudions l'analyse de l'enrichissement des voies génétiques fonctionnelles et contribuons à l'évaluation des cribles de médicaments en utilisant des approches à l'échelle du génome et des signatures (telles que la technologie NanoString®). Nous appliquons l'apprentissage automatique et l'intelligence artificielle pour découvrir de nouvelles voies pour la biologie des maladies et les cibles thérapeutiques.
Plateforme BSL3​
Notre laboratoire BSL3 offre un environnement sûr et confiné pour la production et la manipulation de virus tels que le VHC, le VHB, le VIH et le SARS-CoV-2. Il contient six enceintes de sécurité biologique de classe II, un poste de travail automatisé Biomek NXP pour les manipulations à haut débit et un lecteur de microplaques multimode Mithras LB 940 de Berthold (équipé pour la luminescence, le BRET, le FRET, la fluorescence et la colorimétrie) ainsi qu'un trieur de cellules SONY. Nous offrons nos services aux utilisateurs externes intéressés par l'utilisation de notre technologie et qui souhaitent bénéficier de notre expertise.
Modèles animaux dérivés de patients / Plateforme A3 - AEPIC
Notre animalerie unique et moderne comprend une zone A3 et une zone spécifique exempte de pathogènes afin de garantir que les programmes de recherche impliquant des modèles de petits animaux puissent être réalisés dans le respect des normes les plus strictes en matière de bien-être animal et de qualité scientifique. Nous développons des modèles de pointe pour les maladies du foie et les infections virales. La plateforme se caractérise par des modèles animaux dérivés de patients, notamment des modèles de souris chimériques du foie humain et des modèles de xénogreffes dérivées de patients. Ces modèles sont développés et entretenus par un personnel hautement qualifié. L'infrastructure et les approches sont mises à la disposition de la communauté scientifique dans le cadre de collaborations ou de contrat de sous-traitance.
Photos ©L’Oeil du Phoenix, ©Inserm, ©Lee Campbell